Francesco, che, già dal 1535 abitava Schifanoia, si fece edificare una residenza estiva in cui trascorrere le ore di svago, riprendendo così la tradizione delle “delizie” di corte. 

La pianta della Palazzina era infatti incentrata su una grande sala centrale che fungeva da androne passante, sulla quale si affacciavano le stanze laterali e la loggetta tripartita, aperta sul giardino. L’edificio, costituito da un unico piano, era arricchito da raffinate decorazioni a fresco della bottega di Sebastiano Filippi detto il Bastianino, protagonista della pittura ferrarese della seconda metà del Cinquecento. Infine il giardino era impreziosito dalla grande loggia detta “degli aranci”, usata come teatro e, d’inverno, come cedrara per il ricovero delle piante più delicate e degli agrumi.
Nel 1578 la dimora passò in eredità a Marfisa, figlia di Francesco, che la abitò fino alla sua morte nel 1608, preservandola nei suoi spazi e animandola anche quando Ferrara, nel 1598, ritornò sotto il dominio pontificio. Alla sua morte iniziò una fase di lento ma continuo declino che si arrestò solo nel 1861 quando il Comune acquistò l’edificio iniziandone il restauro nel 1909.

Coordinati dall’ingegnere Savonuzzi, i lavori si conclusero nel 1938 con l’inaugurazione del percorso museale progettato da Nino Barbantini. L’intervento di Savonuzzi e Barbantini fu estremamente rispettoso della struttura dell’edificio ed il restauro pittorico delle volte fu condotto con l’intento di non snaturare il senso delle decorazioni originarie. L’allestimento  e gli arredi contribuirono inoltre a ricreare l’atmosfera di una dimora signorile del Rinascimento.