Il Palazzo fu costruito nel 1469 per volere di Borso d’Este che lo assegnò a Diotisalvi Neroni, gentiluomo fiorentino confinato nella città estense. Originariamente l’edificio era costituito da un unico piano, da una torre merlata centrale e da un raffinato portale in cotto; il primo ampliamento e la creazione di un cortile interno sono dovuti a Gurone d’Este, che commissionò i lavori a Girolamo da Carpi nel 1535. L’aspetto attuale risale a Francesco d’Este, figlio di Alfonso I e di Lucrezia Borgia, che lo acquistò nel 1572 per unirlo alla vicina Palazzina Marfisa attraverso la costruzione dei loggiati del cortile e della loggia del Cenacolo e, attraverso un esclusivo passaggio sul fronte sud, a Palazzo Schifanoia 

Nel 1643 la proprietà del palazzo passò ai conti Bonacossi ai quali si deve l’apertura delle attuali finestre, l’inserimento dei balconi e le decorazioni interne di epoca barocca e neoclassica. Nel 1911 il Comune di Ferrara acquistò il palazzo per destinarlo a sede dei Lancieri d’Aosta fino al 1944 quando, in seguito al bombardamento del 28 gennaio, venne destinato ad accogliere le famiglie dei senza tetto. In questo periodo la nobile costruzione subì notevoli danni e rimase chiusa fino al restauro del 1987. Oggi è sede della Direzione dei Musei d’Arte Antica, della Biblioteca e della Fototeca mentre le sale a piano terra ospitano, occasionalmente, conferenze e mostre temporanee.